生命学院刘剑峰团队揭示GPCR二聚体非对称激活新机制

来源:生命学院浏览次数:1511发布时间:2017-09-11编辑:党娜

  新闻网讯(通讯员任一杰)8月10日,国际著名学术期刊《eLife》在线刊登了刘剑峰教授研究团队和法国国家科学研究中心功能基因研究所Pin JP教授研究团队合作完成的一项研究成果,题为“Allosteric control of an asymmetric transduction in a G protein-coupled receptor heterodimer”。生命学院教育部分子生物物理重点实验室博士生刘俊科和张宗勇(现为泰山医学院教师)为第一作者,团队成员青年教师黄思罗博士、刘剑峰教授、Pin JP教授为通讯作者。


 

  这项研究发现了在GPCR异源二聚体中的通过有导向的非对称激活调控受体的激活,而且该非对称激活过程可以被作用于不同亚基的正向或者负向变构剂调控。G蛋白偶联受体(GPCR)是生物体内非常庞大的受体家族,在生理和病理过程中都扮演着非常重要的角色,大约40%的现代药物是以GPCR为药物靶点研发出来的。近年来,越来越多的研究发现,GPCR可以形成同源、异源二聚体,对二聚化的GPCR激活机制的了解有助于开发出高效、毒副作用低的新型变构剂药物。


  代谢型谷氨酸受体(mGluR)是重要神经递质谷氨酸的G蛋白偶联型受体,分为8个不同的亚型,是重要的药物靶点。 mGluR可以形成同源二聚体,近年来,有越来越多的证据发现mGluR不同亚型也可以形成异源二聚体,从而具备了全新的药理学特性,其激活机制还不清楚。采用mGluR作为研究对象,研究团队发现,mGluR的两种亚型mGlu2单体和mGlu4单体在各自的同源二聚体中,都拥有结合偶联G蛋白的能力。但是在mGlu2-4异源二聚体中,却只有mGlu4的单体偶联G蛋白,mGlu2的单体在竞争中失去该功能,展示出一种非对称的信号传导现象。


  进一步研究发现,这种不对称的激活现象是可调节的,在mGlu2-4异源二聚体中,当利用mGlu4的负向变构剂增加mGlu4单体激活的能垒或者利用mGlu2的正向变构剂降低mGlu2单体激活能垒时,mGlu2可以很好的恢复偶联G蛋白的能力。该研究揭示了GPCR异源二聚体中的可以调控的导向性的非对称激活现象,为研究GPCR异源二聚体的激活机制以及开发出以GPCR异源二聚体为靶点的药物开发提供了新的思路。





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