基础医学院在《Autophagy》杂志上发表研究成果

来源:基础医学院 浏览次数: 发布时间:2019-07-01 编辑:牛晓丹

新闻网讯 (通讯员 尹燕华)6月28日,国际知名杂志Autophagy(最新IF:11.059)在线刊发了我校同济医学院基础医学院病理生理学系刘恭平、王建枝教授团队研究成果:MAPT/Tau accumulation represses autophagy flux by disrupting IST1-regulated ESCRT-III complex formation: a vicious cycle in Alzheimer neurodegeneration。


阿尔茨海默病(AD,俗称老年性痴呆)是老年人中最常见的神经系统退行性疾病,目前缺乏有效的诊治手段。AD典型的脑病理学特征是tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结。过去的研究表明自噬障碍可导致细胞内tau蛋白聚集,但tau蛋白聚集对自噬的作用目前尚未见报道。王建枝、刘恭平教授团队发现细胞内tau蛋白聚集可诱导自噬体-溶酶体融合障碍——表现为自噬体聚集,并伴有自噬标志物LC3-II和P62蛋白水平升高;通过采用基因芯片等技术筛查,发现细胞内tau蛋白聚集降低IST1(参与正向调节内涵体分选复合物ESCRT形成)的mRNA水平,并在AD样细胞模型、动物模型以及AD病人脑片证实了IST1蛋白水平降低。通过在转人类tau基因的小鼠脑中上调IST1表达,发现可逆转自噬障碍、改善突触可塑性以及小鼠行为学异常,并降低tau的聚集;而在C57小鼠海马下调IST的表达,可诱导自噬障碍并伴有突触损伤和动物学习记忆能力障碍;这些结果验证了IST1在自噬中的关键作用。他们还发现,IST1蛋白水平降低可妨碍ESCRT-III复合物的形成;tau可通过上调ANP32A介导的组蛋白去乙酰化而抑制IST1的表达;从而初步阐明了IST1水平下降导致自噬障碍以及tau蛋白抑制IST1表达的分子机制。总之,该研究揭示了细胞内tau蛋白水平升高时可通过降低IST1导致自噬障碍,后者又加重tau蛋白聚集的恶性循环机制,提示IST1可作为AD药物研发的新分子靶标。



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该研究由基础医学院博士研究生冯琼、雒彧等共同完成。冯琼(刘恭平教授2014级博士生)、雒彧(王建枝教授2010级博士生)、张翔南(浙江大学药学院教授)为该文的共同第一作者,刘恭平教授、王建枝教授为共同通讯作者,华中科技大学为第一发表单位。该课题受到国家自然科学基金面上项目、重点项目以及科技部国家重点研发计划等资助。该研究是刘恭平、王建枝教授课题组继2019年6月发表在EMBO REP (Tau accumulation triggers STAT1-dependent memory deficits by suppressing NMDA receptor expression. EMBO Rep. 2019 Jun;20(6). pii: e47202.)一文后,揭示tau蛋白聚集导致神经退行性变性机制的又一篇力作。


文章在线链接:https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2019.1633862