新闻网讯 近日，公卫学院陈卫红、郭彦君教授团队通过大规模基因组学研究发现GlycA与肺功能、哮喘以及COPD之间的具有显著遗传相关性。GlycA（循环糖蛋白乙酰化物）是一种通过核磁共振（NMR）光谱信号反映的系统性炎症生物标志物，它反应了急性和慢性炎症状态下，附着在急性期反应蛋白（如纤维蛋白原和C反应蛋白）上的N-聚糖侧链数量和复杂性的综合测量。近年来，GlycA作为血清炎症标志物受到了越来越多的关注，并被发现对多种疾病的风险预测具有改善作用，包括心血管疾病、癌症和全因死亡率。GlycA与肺功能及呼吸系统疾病之间的关联尚未明确。陈卫红、郭彦君教授团队的研究在SNP和基因水平上鉴定出10个共享位点，揭示了血液、上皮、成纤维细胞、胎儿胸腺和胎儿肠等组织或细胞中涉及泛素化、免疫反应、Wnt/β-catenin信号传导、细胞生长和分化的潜在共享生物学机制。该研究结果为理解GlycA在呼吸系统疾病中的作用提供了新的遗传学证据，并揭示了潜在的治疗靶点。相关研究结果以题为“Genetic association of inflammatory marker GlycA with lung function and respiratory diseases”发表在Nature Communication上。

在本研究中，作者利用大规模基因组数据集，包括UK Biobank和FinnGen的GWAS汇总数据，进行了深入的生物信息学分析。如图1所示，研究人员首先利用跨性状连锁不平衡分数回归分析揭示了GlycA与肺功能参数（FEV1和FVC）以及哮喘和COPD显著的遗传相关性，阐明二者之间存在共享的遗传结构。为了进一步探索观察到的遗传相关性是否归因于某些特定的功能区，作者按11个功能类别划分了遗传相关性，观察到GlycA在DGF、DHS、Fetal DHS、TFBS和转录区与FEV1、FVC、哮喘和COPD存在显著的遗传相关性（图2）。

图1 GlycA及其它系统性炎症标志物与肺功能、哮喘和COPD的遗传相关性

图2 GlycA与肺功能、哮喘和COPD的分区遗传相关性

为了揭示观察到的显著遗传相关性背后的机制，研究人员利用跨性状meta分析和TWAS分析分别从SNP水平和基因水平识别相关联的共享遗传位点。在SNP水平上鉴定了包括chr3p21.31和chr19q13.32等区域；基因水平上鉴定了UBA7（位于chr3p21.31）、AFF1（位于chr4q21.3）等位点。值得注意的是，由TWAS鉴定出的基因中，有10个位点（chr1q21.3, chr1q41, chr3p21.31, chr4p16.3, chr4q21.3, chr5q14.1, chr5q31.1, chr8p23.1, chr9q34.2和chr10q21.3）也通过SNP水平的跨性状meta分析被鉴定出来。为了阐明共享位点的生物学途径，研究人员进行了GO和KEGG通路富集分析。此外，作者进一步评估GlycA与肺功能参数和呼吸系统疾病的共享信号在不同细胞类型中的相对富集程度，发现血液、上皮细胞、成纤维细胞、胎儿胸腺、胎儿脾脏和胎儿肠道组织中的富集占主导地位（图3），该结果与通路分析相一致。最后，研究人员利用双向孟德尔随机化分析为GlycA与肺功能参数和呼吸系统疾病之间因果关联提供了有力证据。

图3 共享信号在不同细胞类型中的相对富集程度

陈卫红、郭彦君教授团队的研究结果为GlycA在呼吸系统疾病中的作用提供了遗传学证据，并揭示了潜在的共享遗传和生物学机制。这项工作不仅增进了对GlycA作为炎症标志物在呼吸系统疾病中作用的理解，而且为开发新的治疗策略提供了可能的靶点。未来的研究需要进一步验证GlycA在肺功能和呼吸系统疾病中的临床应用价值，并探索其作为治疗靶点的潜力。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-47845-w