新闻网讯 近日，《自然·化学生物学》（Nature Chemical Biology）在线发表了关于链霉菌活性天然产物生物合成中聚酮合酶（Polyketide synthase, PKS）的最新研究进展，揭示了其中trans-AT型PKS非脱羧缩合依赖的模块内聚酮链中间体传递机制。
模块化PKS作为生物高度精密的分子装配线，负责催化合成诸多具有重要生物活性的次级代谢产物。其中酮脂酰合酶（Ketosynthase, KS）结构域催化聚酮链与酰基载体蛋白（Acyl carrier protein, ACP）上延伸单元脱羧缩合是实现聚酮链延伸和转运的核心工作机制。然而，在trans-AT型PKS中，广泛存在着一种特殊的不具有碳链延伸功能的非延伸模块 （Nonelongating module）。这些非延伸模块单元中的KS0与ACP结构域却能精准介导模块内非脱羧依赖的聚酮链传递。这促使我们重新审视其内在的运行规律：在缺乏脱羧缩合的情况下，如何抵御游离型AT蛋白对酰基载体蛋白（Acyl carrier protein, ACP）的丙二酰化干扰，以及KS0与ACP结构域究竟演化出了怎样独特的非经典机制，从而实现了聚酮链中间体在装配线上的正常传递。
图为HTM生物合成模型示意图。
为解答上述问题，通过体内遗传学手段证明了模块4和14是HTM合成所必须聚酮链传递模块单元；同时利用体外酶学手段，该研究证明在非延伸模块单元中，KS0能够将聚酮链中间体通过非脱羧依赖的方式直接传递至下游的ACP结构域；且该传递行为严格依赖于ACP处于未被酰基化修饰的状态（holo-ACP）。
图为酰基转移酶trans-ATHtmA7动态调控ACP酰基化修饰循环示意图。
通过精细追踪trans-ATHtmA7催化的延伸单元加载与KS0催化的聚酮链转的动力学反应过程，该研究证明trans-ATHtmA7能够有效调控ACP的动态性丙二酰化修饰，从而为KS0介导的模块内聚酮链转运提供底物保障。这一“水解校正”机制有效解决了延伸模块需要丙二酰化、非延伸模块需要holo-ACP的解耦性反应过程。
进一步地，利用AlphaFold3及计算化学手段，该研究构建了延伸模块单元及非延伸模块单元中KS与上下游ACP结构域的互作模型。结合体外点突变实验，该研究证明了KS-ACP结合模式调控下模块单元的可切换式反应模型，证明在非延伸模块中KS-ACP以非经典的聚酮链转运结合模式介导了非脱羧依赖的聚酮链转运过程。此外，该研究揭示了非延伸模块单元中KS0 4 “守门员（Gatekeeper）”的角色，该功能确保了聚酮链中间体的精准性传递过程，从而维持了HTM生物合成的高保真度。
图为HTM PKS中非延伸模块单元工作模型。
该研究阐明了HTM PKS装配线中非延伸模块催化非脱羧缩合依赖的聚酮链转运机制，建立了trans-AT型PKS装配线中多结构域通过功能协同实现聚酮化合物高效性及保真性合成的工作模型，加深了对PKS装配线复杂运行逻辑的认知，特别是非延伸模块内KS-ACP结合模式和独特催化机制的理解，为基于组合生物合成策略理性设计和改造PKS产物结构多样性提供了理论基础和技术思路。
药学院孙宇辉教授及其团队成员翟贵发副教授为该论文共同通讯作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金的支持。
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https://www.nature.com/articles/s41589-026-02209-x
