新闻网讯 5月14日，同济医学院基础医学院遗传系杨振华教授团队在国际权威期刊Cancer letters发表了题为“PARP1 interacts with WDR5 to enhance target gene recognition and facilitate tumorigenesis”的研究论文，揭示了PARP1和表观遗传调节因子WDR5在靶基因识别、基因转录调控及肿瘤发生过程中的作用机理。

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP1）是PARP家族中一种最丰富的多功能蛋白质翻译后修饰酶，在DNA损伤修复中发挥重要作用，也称为DNA修复酶。针对PARP1开发的靶向抑制剂如Olaparib等已经用于临床治疗BRCA1/2基因突变的卵巢癌和乳腺癌患者（合成致死效应）。近些年来，PARP1调控基因转录的功能逐渐浮出水面，但是作用机理一直不清晰。组蛋白表观修饰对基因转录调控以及染色质结构重塑至关重要。哺乳动物细胞中，SET1/MLL家族蛋白复合物是负责组蛋白H3K4甲基化修饰的主要组分，该复合物由催化亚基（MLL1、MLL2、MLL3、MLL4、SET1A和SET1B）和核心亚基（WDR5、RBBP5、ASH2L和DPY30，简称WRAD）组成，核心亚基对催化亚基的甲基转移酶活性具有重要促进作用。课题组发现PARP1通过直接结合WDR5与SET1/MLL家族蛋白形成复合物，并且通过ChIP和CUT&Tag测序技术发现PARP1与WDR5在染色质存在广泛共定位，但是二者和H3K4me3的定位又存在差异。敲除或敲减实验发现PARP1能够影响WDR5对一些靶基因的结合及H3K4me3水平，而WDR5则显著促进PARP1识别靶基因位点。进一步发现WDR5 Win位点抑制剂如OICR-9429等能够阻止PARP1结合WDR5，并影响PARP1结合靶基因，重新定义了WDR5Win位点抑制剂的新功能。基于上述研究，课题组推测同时靶向PARP1酶活性（Olaparib）和转录功能（OICR-9429）将更显著抑制肿瘤增殖。实验证明二者联合用药更有效抑制肿瘤生长，且对小鼠没有明显的肝肾毒性。该项研究揭示了PARP1识别和调控靶基因的机制，为肿瘤的靶向治疗提供了新的策略。

基础医学院博士研究生秦亚丽为论文第一作者，遗传系杨振华教授与病理生理系屈静教授为通讯作者，附属协和医院董小川医师参与本研究工作。该研究获得基金委面上项目、湖北省杰出青年基金等项目支持。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0304383524003458