新闻网讯 近日，同济医学院附属同济医院陈孝平院士、张必翔教授、丁则阳副教授团队通过一系列体内和体外功能学实验，发现N-乙酰转移酶10（NAT10）的高表达及其引起的HMGB2 mRNAN4-乙酰胞苷（ac4C）过度修饰促进了肝癌的转移，这提示NAT10/ac4C可能成为潜在的肝癌治疗的分子靶标。该成果已发表在肿瘤领域知名期刊《癌症通讯》上。

肝细胞癌作为全球癌症相关死亡率的第四大原因，其高病死率已引起广泛关注，迫切需要确定肝细胞癌诊断和治疗的新型生物标志物和治疗靶点。ac4C作为一种新型的mRNA修饰，在肿瘤的发生和发展中通过其相关的NAT10调节mRNA翻译起着至关重要的作用。然而，在肝细胞癌中对ac4C修饰的研究尚不充分。

为了阐明NAT10/ac4C促进肝癌进展的具体机制，研究团队对NAT10敲低稳转细胞系进行了测序。结果显示，敲低NAT10后肝癌细胞中含有ac4C修饰的转录本数量显著减少，且这些转录本的翻译效率受到明显抑制。进一步综合分析表明，NAT10/ac4C的直接靶基因为HMGB2，NAT10/ac4C的生物学功能与HMGB2蛋白表达水平密切相关。

mRNA修饰通常通过特定的识别蛋白调控转录本的表达，而迄今为止尚未见关于ac4C特异性结合蛋白的报道。研究者首次发现eEF2和SRP68是ac4C修饰特异性识别蛋白。进一步研究明确了ac4C修饰的作用机制，即通过增强HMGB2 mRNA的2/3外显子与eEF2的结合，从而增强了HMGB2 mRNA的翻译。

为了寻找ac4C特异性抑制剂，研究团队通过基于NAT10 G641位点结构的虚拟筛选发现了Panobinostat，这是一种能够直接与NAT10的催化口袋(G641)结合的先导化合物,并充分证明Panobinostat具有显著的肝癌疗效.

综上所述，本研究揭示了一个新的致癌表观转录轴NAT10-ac4C/eEF2-HMGB2，在调控肝细胞癌的转移中发挥着关键作用。此外，药物Panobinostat验证了靶向该轴对治疗肝细胞癌的潜力。