新闻网讯 5月28日，药学院张志平教授与孔丽教授团队在ACS Nano期刊发表了一篇题为“Iterative Screening of Vitamin E-Based Functional Lipid Nanoparticles for mRNA Delivery”的论文。药学院2023级博士生崔可鑫为论文第一作者，张志平、孔丽为论文共同通讯作者。

可电离脂质作为脂质纳米颗粒（LNP）的关键成分，在递送和转染功效中发挥着至关重要的作用。近年来，研究人员通过系统研究可电离脂质的结构与功能关系，取得了显著进展。例如，通过优化脂质尾部的饱和度和头部基团的化学结构，可以显著提高转染效率。此外，可电离脂质的表观pKa值（即脂质在LNP表面的实际pKa）对递送效率和转染效果至关重要。研究表明，表观pKa值在6.2至6.5的可电离脂质能够实现最佳的基因沉默效果。若能够赋予可电离脂质特定的生物功能，将有望显著改善多种疾病的治疗效果。因此，设计出兼具卓越转染能力和生物学功能的可电离脂质，对于提高扩展mRNA药物在多种疾病中的应用至关重要。

图一：新型功能脂质分子VN_xC_yO_z材料库。（a）材料库结构；（b）库中结构可调节免疫；（c）三次迭代筛选过程

维生素E近年来被证实具有抗血管生成、抑制肿瘤增殖和调节免疫功能等多种抗癌特性。研究团队以维生素E分子作为可电离脂质的疏水尾部核心，通过精细调控N原子周围的空间位阻以及连接键的长度等关键结构参数，成功开发出一系列新型功能脂质分子VN_xC_yO_z。经三次迭代优化后得到了最优的可电离脂质结构及其组分比例。VN_xC_yO_zLNP不仅在mRNA递送效率上表现出色，还具有激活免疫系统、增强抗原呈递的潜力，为免疫治疗提供了新的策略。

图二：VN_xC_yO_z材料库与免疫检查点疗法的联合增效

联合治疗通过促进树突状细胞成熟和CD8⁺T细胞活化，显著增强了肿瘤微环境中的免疫活性，为提高免疫检查点阻断疗法的疗效提供了新的策略。

该研究通过引入基于VE的可离子化脂质，开发出一种高效的mRNA递送系统。这种VE衍生LNP不仅能够高效递送mRNA，还具有激活免疫系统的潜力。在多种结肠癌模型中，该系统展现出显著的抗肿瘤效果，通过递送mIL-12实现了肿瘤的完全缓解。此外，与PD-L1阻断疗法联合应用时，能够实现协同治疗效果，进一步增强抗肿瘤免疫反应。这种基于VE的LNPs具有强大的临床应用潜能，有望推动功能性核酸递送平台在癌症治疗领域的发展。

据悉，该课题组长期从事药物递送系统在免疫治疗中的研发工作，利用VE及其相关衍生物合成了众多新型脂质及肿瘤前药，在核酸药物递送、肿瘤免疫治疗等方面取得较大成效。该项工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目支持。

论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c01378